Iniciar a terapia de reposição de testosterona (TRT) não é uma decisão pequena para se tomar. Há uma infinidade de considerações a serem feitas. A primeira é, é clinicamente indicado? Então, é claro, se for indicado, quais são os impactos na vida, na saúde e na longevidade de uma pessoa?

Há uma grande consideração que precisa ser levada em conta para muitos e que é, eu quero uma família no futuro? Há uma proporção significativa de pacientes que iniciam a TRT com menos de 40 anos de idade que ainda não têm uma família, mas gostariam de ter no futuro ^[1] .

Para entender como o TRT pode afetar a fertilidade, primeiro precisamos entender o que é fertilidade e como nossos níveis de andrógenos masculinos podem afetá-la.

A fertilidade foi definida como:

“… a incapacidade de um homem de engravidar uma mulher fértil, também por um mínimo de pelo menos um ano de relações sexuais desprotegidas.” ^[2] .

Então, como funciona a fertilidade masculina? Para entender isso, precisamos fazer uma pequena revisão no eixo hipotalâmico pituitário gonadal (HPG). Para não reinventar a roda, segue abaixo um trecho do artigo escrito por Joseph Hearnshaw , pesquisador médico residente da Men’s Health Clinic (TMHC).

Como uma recapitulação no nível mais básico, acontece o seguinte (eu destaquei as partes mais importantes – sinta-se à vontade para ler apenas essas partes):

1. O hipotálamo , estimulado pelo núcleo pré-óptico medial,  secreta o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)  na corrente sanguínea portal hipofisial na eminência medial,  que é transportada para a glândula pituitária . Isso é pulsátil por natureza, ou seja, acontece em intervalos regulares.
2. O GnRH estimula a síntese e secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) na glândula pituitária .   Um pulso de GnRH de baixa frequência garante a liberação de FSH, enquanto um pulso de alta frequência estimula os pulsos de LH.
3. O LH estimula as células de Leydig dos testículos a produzirem testosterona. O FSH atua sinergicamente aqui .   O estradiol intratesticular também é produzido, assim como a inibina, que retroalimenta negativamente para inibir a produção de FSH na glândula pituitária.
4. Tanto o fígado como o tecido adiposo atuam como os principais locais para a conversão da testosterona em estradiol através da enzima aromatase .
5. O estradiol e a testosterona retroalimentam-se negativamente para inibir a produção de GnRH no hipotálamo, bem como a produção e secreção de LH e FSH na glândula pituitária .

À medida que a produção de T e E2 diminui devido à inibição, pode ocorrer um aumento de GnRh e subsequente LH e FSH, em indivíduos normais e saudáveis. Eu criei um diagrama para representar essas etapas abaixo:

Como descrito acima, o mecanismo de feedback negativo pelo qual nosso eixo HPG opera quando funciona de maneira saudável é fundamental para garantir o equilíbrio hormonal. Quando se inicia o TRT, esse ciclo de feedback negativo é interrompido. Essencialmente, o cérebro reconhece que a testosterona está presente no corpo e obedientemente “desliga” o sistema de mensagens que causa a secreção de LH e FSH. Isso é conhecido como supressão pituitária e é um resultado esperado de estar em TRT. Então, o que isso significa para os pacientes que recebem TRT? Muito simplesmente, isso levará a problemas com a fertilidade. A menos, é claro, que a Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG) seja utilizada juntamente com a Testosterona.

Fertilidade Masculina

A fertilidade nos machos é um processo complexo. O processo de espermatogênese envolve essencialmente um processo de 10 etapas de divisão celular de natureza mitótica e meiótica, como pode ser visto abaixo:

O processo de maturação do esperma utiliza tanto LH quanto FSH. O papel do FSH é independente e em uníssono com o LH e seu efeito subsequente sobre as células de Leydig e sua síntese de testosterona intratesticular. No entanto, o papel do FSH na maturação do esperma, proliferação e entrega de nutrientes às células germinativas não é um requisito para que o processo seja concluído e, portanto, leve à fertilidade. Isso foi demonstrado em um estudo de modelo de roedor que mostrou que ratos deficientes em FSH, mas com níveis adequados de testosterona intratesticular, foram capazes de manter a fertilidade. Embora a contagem de esperma desses participantes do estudo tenha diminuído em relação aos modelos de controle ^[3]. Supõe-se que a razão pela qual a fertilidade foi preservada na ausência de FSH esteja relacionada à presença de testosterona intratesticular, permitindo a síntese contínua de Proteína de Ligação de Andrógeno (ABP). A presença de testosterona intratesticular e LH é o que se acredita permitir a síntese contínua de ABP que permite que a espermatogênese seja mantida ^[4] .

O uso de HCG juntamente com cipionato de testosterona permite a imitação de LH. O HCG compartilha uma subunidade alfa idêntica ao LH. Em última análise, isso permite que ele se ligue aos receptores de LH nos testículos e, assim, estimule as células de Leydig, permitindo a produção de testosterona intratesticular e, portanto, ABP, permitindo a manutenção de um nível de fertilidade. Além disso, a importância de usar um análogo de LH, como o HCG, em vez de apenas tentar substituir o FSH sozinho para gerenciar problemas de fertilidade, é apoiada por um estudo ^[5]que analisou o uso de FSH recombinante (rFSH) juntamente com TRT no início e manutenção da fertilidade em homens com hipogonadismo, concluiu que o uso de rFSH juntamente com a terapia de reposição de testosterona sem um análogo de LH, como o HCG, não produziu melhora na fertilidade usando a linha de base azoospermia como medida de desfecho primário. Por outro lado, o uso de HCG sozinho demonstrou aumentos nos níveis de testosterona e espermatogênese com a adição de rFSH proporcionando melhorias adicionais ^[6] . Portanto  , é lógico que a normalização dos níveis de andrógenos masculinos pelo uso de pequenas doses de testosterona exógena e HCG permite a preservação de um nível de fertilidade não disponível para aqueles em monoterapia isolada.

Agora não podemos discutir a preservação da fertilidade no contexto da TRT sem mencionar a prática comumente usada de citrato de clomifeno (CC) e monoterapia com HCG ^{[7] [8]} . Os pacientes, especialmente aqueles de um grupo demográfico mais jovem que têm planos para a família no futuro, mas sofrem com os sintomas típicos de hipogonadismo, geralmente recebem tratamento com CC ou HCG. Na verdade, esta é a orientação atual da Sociedade Britânica de Medicina Sexual (BSSM) ^[9] .

Vejamos o CC. Ele se enquadra no grupo de medicamentos chamados Moduladores Seletivos do Receptor de Estrogênio (SERMS). A ação fisiológica do CC, ou para dar a sua nomenclatura médica “Mecanismo de Ação” (MOA), é considerada multifacetada. Essencialmente, sua ação primária é se ligar seletivamente aos receptores de estrogênio em vários locais do corpo. No contexto do TRT em homens, o local de principal preocupação é o hipotálamo. É aqui que o CC atua como um agonista parcial do estrogênio, resultando na inibição do feedback negativo estrogênico que, por sua vez, aumenta a síntese de gonadotrofinas, tanto LH quanto FSH e, portanto, aumenta os níveis de testosterona intratesticular ^.. Agora que entendemos a teoria por trás de como a monoterapia CC funciona, quais resultados realmente vemos na prática clínica? Bem, apenas em termos de melhoria da fertilidade, as taxas de sucesso na melhoria da espermatogênese aumentam. Da mesma forma, ao observar os níveis séricos de testosterona total, também podem ser observadas melhorias. No entanto, naqueles homens que sofrem concomitantemente com os sintomas negativos associados ao hipogonadismo, não tendemos a ver uma melhora nos sintomas relatados. Esses achados que nós, como clínicos, vemos de forma anedótica também são relatados na literatura ^[11] .

O MOA de HCG foi discutido acima. Quando se trata de monoterapia com HCG, taxas de sucesso semelhantes na melhoria da fertilidade para CC são observadas em termos de métricas quantitativas, ou seja, melhora na contagem de espermatozóides. Em termos de reversão de sintomas negativos associados ao hipogonadismo, anedoticamente vemos melhorias no bem-estar geral e na libido, mas muitas vezes pouco em termos de energia e melhora na clareza mental. É lógico que se possa considerar que a combinação de CC e HCG pode, portanto, ser eficaz.

Isso já foi visto antes ^[12] . Enquanto algumas melhorias foram observadas na reversão de alguns sintomas psicológicos negativos. A melhora na contagem de espermatozóides observada neste estudo foi apenas superficial, pois, após uma inspeção mais detalhada, a maioria desses espermatozóides apresentava morfologia anormal, ou seja, eles estavam fisicamente deformados e, portanto, inviáveis.

O uso de HCG, CC e de fato outros compostos como Mesterelona (veja aqui para mais informações), seja em terapia isolada ou combinada, sempre levará à desregulação do eixo HPG. Como a resposta de cada indivíduo a interrupções na função normal do eixo HPG é diferente, é difícil prever os resultados de tais intervenções. Em nossa experiência clínica no TMHC, muitas vezes vemos pacientes aos quais foi prescrita uma “abordagem suave” para a normalização de níveis de andrógenos masculinos muito levemente baixos. Os resultados que vemos nesses casos são quase sempre que eles acabam exigindo TRT como resultado direto da utilização de protocolos ruins, como monoterapia de CC/HCG/Mesterelona ou qualquer combinação deles.

Aqueles que iniciarem o TRT com TMHC receberão nosso protocolo Gold Standard de microdosagem diária de Cipionato de Testosterona e HCG via injeção subcutânea. Isso não apenas permite um perfil androgênico masculino equilibrado, mas também permite a preservação da fertilidade, ao mesmo tempo em que reverte os sintomas negativos associados aos baixos níveis de androgênio masculino. Você pode ler mais sobre nossa Terapia Gold Standard aqui .

Referências

[1] Handelsman, D., 2013. Tendências globais na prescrição de testosterona, 2000–2011: expandindo o espectro do uso indevido de medicamentos prescritos. Medical Journal of Australia , 199(8), pp.548-551.

[2] Leslie, S., Siref, L., Soon-Sutton, T. e Khan, M., 2021.  Infertilidade masculina . [online] Ncbi.nlm.nih.gov. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562258/ > [Acessado em 29 de dezembro de 2021].

[3] Kumar, T., Wang, Y., Lu, N. e Matzuk, M., 1997. O hormônio folículo estimulante é necessário para a maturação do folículo ovariano, mas não para a fertilidade masculina. Nature Genetics , 15(2), pp.201-204.

[4] Oduwole, O., Peltoketo, H. e Huhtaniemi, I., 2018. Papel do hormônio folículo-estimulante na espermatogênese. Fronteiras em Endocrinologia , 9.

[5] Schaison, G., Young, J., Pholsena, M., Nahoul, K. e Couzinet, B., 1993. Falha da administração combinada de hormônio folículo-estimulante-testosterona para iniciar e/ou manter a espermatogênese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 77(6), pp.1545-1549.

[6] Sokol, R., 2009. Endocrinologia da Infertilidade Masculina: Avaliação e Tratamento. Seminários em Medicina Reprodutiva , 27(02), pp.149-158.

[7] Willets, A., Corbo, J. e Brown, J., 2012. Clomifeno para o Tratamento da Infertilidade Masculina. Reproductive Sciences , 20(7), pp.739-744.

[8] Lee, J. e Ramasamy, R., 2018. Indicações para o uso do hormônio gonadotrófico coriônico humano para o manejo da infertilidade em homens com hipogonadismo. Translational Andrology and Urology , 7(S3), pp.S348-S352.

[9] BSSM, 2021. [online] Bssm.org.uk. Disponível em: < http://www.bssm.org.uk/wp-content/uploads/2018/02/BSSM-Practical-Guide-High-Res-single-pp-view-final.pdf > [Acessado em 30 de dezembro 2021].

[10] Wallach, E. e Adashi, E., 1984. Citrato de clomifeno: mecanismo(s) e local(is) de ação—uma hipótese revisitada*. Fertility and Sterility , 42(3), pp.331-344.

[11] Chandrapal, J., Nielson, S., Patel, D., Zhang, C., Presson, A., Brant, W., Myers, J. e Hotaling, J., 2016. Caracterizando a segurança do clomifeno citrato em pacientes do sexo masculino através dos níveis de antígeno específico da próstata, hematócrito e testosterona. BJU International , 118(6), pp.994-1000.

[12] Trinh, T., Hung, N., Hien, L., Tuan, N., Pho, D., Dung, Q., Do, D., Quang, H., Ai, H. e Hung, P., 2021. Avaliando a combinação de gonadotrofina coriônica humana e citrato de clomifeno no tratamento do hipogonadismo hipogonadotrófico masculino: um estudo prospectivo. Research and Reports in Urology , Volume 13, pp.357-366.